1 穿心莲的抗肿瘤作用

 1．1 阻滞细胞周期 Cheung等 报道穿心莲内酯对人急 性早幼粒白血病细胞系(HL-60)具有抑制作用，可阻滞细胞 周期于G。／G 期，启动线粒体途径诱导肿瘤细胞凋亡。布立 民等 发现丁酸钠联合穿琥宁抑制结肠癌HCT一8细胞增 生，并诱导其成熟分化及细胞凋亡。Rajagopa等 发现穿心莲内酯作用于黑色素瘤及结肠癌HT-29肿瘤细胞系，可通过 诱导周期抑制蛋白P27和降低CDK4的表达，使细胞周期停 滞于Go／G，期，而抑制其增殖，

 1．2 诱导细胞凋亡诱导肿瘤细胞凋亡已成为抗肿瘤药物 研究的热点 j，Zhou等 研究认为穿心莲内酯具有诱导人 官颈癌细胞株HeLa、肝癌细胞株HepG2、乳腺癌细胞株 MDA．MB-231凋亡的作用，机制可能是穿心莲内酯首先激活 死亡受体途径的Caspase．8，使Bid裂解，Bax构象改变并易 位到线粒体，Bax促凋亡效应显著扩大，启动线粒体途径，释 放细胞色素C，并逐级活化下游的Caspase-9和Caspase一3。 已知Bcl-2家族(Bid、Ba)【)是Caspase．8和线粒体途径之间的 重要调节者，其对下游Caspase的逐级激活，最后诱导肿瘤 细胞凋亡。

 1．3 抑制肿瘤血管生成抗肿瘤血管生成为肿瘤的预防及 治疗提供了新的思路，中药抗血管较之传统的放化疗，具有 特异性强、副作用小、不易发生耐药的等优势，在应用恶性黑 色素瘤荷瘤鼠进行的实验中，穿心莲内酯可以通过下调促血 管生成因子VEGF，上调抗血管生成分子如IL-2和TIMP一1， 抑制肿瘤新生血管的生成，从而阻止肿瘤生长和转移。

 1．4 激活宿主免疫穿心莲内酯是一种具有调节机体非特 异免疫功能的免疫刺激剂，能促进T淋巴细胞转化、刺激NK 细胞活化、降低外周血slL-2R水平、而发挥免疫调节和免疫 细胞的杀瘤作用川。灌服穿心莲内酯，可诱导沙门氏菌疫苗接种后大鼠的[gG抗体产生，提高大鼠特异性免疫反应能 力 。

 穿心莲中提取的莲必治(LBZ)能提高豚鼠腹腔单核巨 噬细胞对鸡红细咆的吞噬百分率及提高人外周血中NK细 胞杀伤K562细胞的活性。作用于外周血单核细胞，可显著 诱导TNF— 、IFN— 、IFN— 产生 j，参与提高机体的非特异 性和特异性免疫功能。徐立春等 州研究表明，LBZ能抑制 人恶黑荷瘤裸鼠皮下肿瘤结节形成，与生物制剂(TIL、112) 联用，生存时间延长更明显，抗肿瘤作用呈生物放大效应。 此外，临床实验发现，莲必治注射液使恶性肿瘤患者免疫功 能有较大程度提高，临床症状改善，生活质量提高显著。对 于瘤灶未切除的68例患者，莲必治注射液能在有效控制炎 症的基础上，治疗有效率达30．9％ ，明显高于对照组。

 穿心莲内酯在促免疫活性细胞生长方面具有类r一112作 用，通过稳定细胞膜，增加其CD，、CD 、CD 细胞表型可调节 淋巴因子激活的杀伤细胞(LAK)细胞功能，延长其杀伤效应 时间。与r-IL2并用呈现1+1>2的生物效用，孙振华等 研究发现，LBZ与并用LAK细胞或与环磷酰胺组合用，均能 明显延长荷瘤鼠的生存时间。

 1．5 抑制核因子KB(NF—KB)活性NF—KB是真核细胞内 广泛存在的一种转录因子，其高表达或过度激活在肿瘤的发 生、发展中起重要作用。大量研究证明穿心莲内酯是NF—KB 的有效抑制剂，过去对于该因子在穿心莲抗炎症反应中的作 用已有大量报道。Xia等” 提出穿心莲内酯对NF—KB的活 性抑制，尚能降低细胞黏附分子选择素的表达，阻止E选择 素介导的白细胞黏附，消除细胞因子和内毒素诱导的嗜中性 粒细胞的黏附、嵌塞，缓解败血症休克，阻止变态反应性关节 炎。穿心莲内酯还抑制某些前炎症蛋白如COX-2的表达， 增强基质细胞衍生因子-1 诱导的粒细胞趋化性。通过干 扰ERK1／2和PI3K／Akt介导的信号途径，抑制补体C5a趋 化的细胞迁移，而发挥抗炎作用。已知NF—KB、COX-2、 ERK1／2和PI3K／Akt信号通路均可诱导肿瘤生长，促进肿瘤 血管生成，穿心莲内酯对这些细胞因子的阻断效应是否也参 与了其抗肿瘤过程仍有待进一步研究。

 2 穿心莲内酯衍生物的抗肿瘤活性

 近来，国内外学者合成了近百种穿心莲内酯衍生物，证 实这些化合物体外对多种人肿瘤细胞株如乳腺肿瘤细胞株MCF7、结肠癌细胞株SW-620、肺癌H522、黑色素瘤UACC62 和M14、卵巢癌SKOV一3、OVCAR和PAl、前列腺癌DU145和 PC-3、肾细胞癌A498和ACHN等具有明显抑制作用。王新 杨等 认为，与许多具有细胞毒作用的天然产物一样，13一羟 基一 一，13’．不饱和一 一内酯可能是穿心莲内酯发挥药理作用的 最重要基团，据此，他保留该基团并设计合成了全新的异穿 心莲内酯二草酰酯类和酰胺类衍生物，Mrr法测算细胞抑 制率证实部分衍生物具有与穿心莲内酯相当的抗肿瘤活性 及更高的化学稳定性。徐浩等 研究一N一乙酰基．12．氨基亚 甲基4．脱氧穿心莲内酯衍生物的抗癌活性，初步证明l0个 目标化合物(4a～4j)对人胃腺癌BGC823、人肝细胞性肝癌 SMMC一7721和人胃腺癌SGC-7901细胞均有不同程度的抑 制活性，其中化合物4c对人肝细胞肝癌SMMC一7721的抑制 百分率超过了穿心莲内酯，和顺铂有着相近的抑瘤活性。

 韩光等 对穿心莲内酯化合物的抗肿瘤构效关系的研 究发现，穿心莲二萜内酯类化合物的五元内酯环是抗肿瘤的 必须活性基团；该类化合物的抗肿瘤作用可能与内酯环部分 (包括C1 1和C12)双键的个数及位置和14一位羟基存在一定 关系，具有环外12，13一位双键和14-位羟基的抗肿瘤活性较 强，异穿心莲内酯的四氢呋喃环有增强抗肿瘤活性之作用， 因而在体内外均显示了非常显著的抗肿瘤活性，此外，异穿 心莲内酯对小鼠迟发性变态反应和炭粒廓清指数均无影响， 提示其对机体免疫功能损害小，可作为一类新的穿心莲抗肿 瘤制剂进一步研发。为了验证新合成的穿心莲内酯衍生物 的安全性，翟娜等 钊建立小鼠模型，对部分衍生物进行急性 毒性实验，结果表明穿心莲内酯衍生物毒性极低，但对眼睛 有一定刺激，对胃有一定影响，且LD50口服给药大于腹腔 注射。

 随着穿心莲抗肿瘤活性及机理被逐渐认识，以穿心莲内酯为原料，保留其活性基团合成抗癌药物，为临床治疗肿瘤 提供了新的思路和方法。