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| 盐酸小檗碱胃漂浮片的研制 |
小檗碱(berberine)是一种异喹啉类生物碱，又名黄连素，具有广谱抗菌作用，对多种革兰氏阳性菌及阴
性菌、结核杆菌和真菌均有抑制或杀灭作用，临床上一般使用其盐酸盐，已广泛用于治疗胃肠炎、细菌性痢疾
等，疗效较好，副作用较小。近年来，临床研究拓宽了黄连素的适应症范围。研究发现：小檗碱不仅有显著的降
血糖作用，而且对糖尿病人伴有的合并症高血压、高血脂、血栓形成及对神经病变均有很好的防治作用口]。胃
漂浮片又称胃内滞留片，是将药物与一种或多种亲水胶体及其他辅料混合制成的缓控释剂型，利用浮力延长
制剂在胃部的停留时间，药物从凝胶层缓缓扩散出来，其速度与亲水性高分子化合物的种类、性质和用量有
关。胃内漂浮型缓释制剂使释放出的药物在胃部或缓缓经过十二指肠时而有充分的局部作用或吸收时间，对
于一些在胃及十二指肠吸收或产生局部作用的药物，有利于充分发挥药效，提高生物利用度 ]。由于盐酸小檗碱是有效的抗菌药物，常用于治疗胃炎、胃及十二指肠溃疡，将其制成胃漂浮片可在胃液中保持漂浮状态，
并起缓释作用，使释放出的主药在胃部、十二指肠有充分的作用及吸收时间，因而能充分发挥药效，减少给药
次数，有利于弱酸性药物在胃中的吸收，提高药物的生物利用度口 ，提高患者耐受性，从而在治疗胃炎、胃及
十二指肠溃疡中发挥更好的疗效。
l 仪器与实验药品
DP30A型单冲压片机，北京国药龙立科技有限公司提供；YPJ一200B型片剂硬度计，上海黄海药检仪器
有限公司提供；RCZ一1A型溶出试验仪，上海黄海药检仪器有限公司提供；UV751GD紫外可见分光光度计，
上海精密科学仪器有限公司提供。
盐酸小檗碱，北京恒业中远化工有限公司提供；HPMC(K15M，K1O0M)，上海卡乐康包衣技术有限公司
提供；碳酸钙，天津薄迪化工有限公司提供；碳酸氢钠，上海化学试剂四厂提供；PEG6000，成都市科龙化工试
剂厂提供；十八醇，成都市科龙化工试剂厂提供；CMS—Na，山东聊城阿华制药有限公司提供；CMC-Na，广东
汕头市西陇化工厂提供；硬脂酸镁，上海药用辅料厂提供；其他试剂均为分析纯。
2 盐酸小檗碱胃漂浮片的制备及影响因素考察
2．1 分析方法的建立
2．1．1 检测波长的选择
精密称取盐酸小檗碱适量，加0．1 mol／L盐酸溶解，在200～ 400 nm波长范围内进行紫外扫描。结果表
明，在263 nm处有最大吸收，且辅料在此处无干扰。
2．1．2 标准曲线的建立
精密称取盐酸小檗碱对照品0．012 g，置于100 mL容量瓶中，加0．1 mol／L盐酸稀释至刻度，摇匀制成
1．2 X10_4 g／mL标准储备液。精密量取该储备液0．5，1，2，3，4，5 mL分别置于50 mL容量瓶中，加
0．1 mol／L盐酸至刻度，摇匀，在263 nm波长处测定吸光度，以质量浓度p对吸光度A进行线性回归，得到标
准曲线方程：A 一35．8／)+0．027 04，r一0．999 6。在0．001 2～ 0．012 0 mg／mL范围内其线性关系良好。
2．1．3 体外漂浮性能试验
采用《中华人民共和国药典}2005年版二部附录XC第1法装置，将盐酸小檗碱胃漂浮片放入37℃ 的
0．1 mol／L盐酸中，转速为50 r／min，观察片剂起漂时间和持漂时间。结果表明，所制片剂的起漂时间及持漂
时间均与处方有关。
2．1．4 体外释放度试验
采用《中华人民共和国药典}2005年版二部附录XC第1法装置，按附录XD第1法测定，转速为50
r／min，以0．1 mol／L盐酸为释放介质，温度保持在(37±0．5)℃。依法操作，分别于1，2，4，6，8，10，12 h时取
样(同时补充同温等量介质)，用0．45 1TI滤膜过滤。取续滤液适当稀释后，于263 nm处测定吸光度，由标准
曲线计算不同时间的药物质量浓度和累积释放度。
2．2 盐酸小檗碱胃漂浮片的制备
胃漂浮片通常由主药、亲水性凝胶及其他一些辅料(如起泡剂、助漂剂、致孔剂等)组成，实际上是一种不崩解的亲水性骨架片。本实验所制盐酸小檗碱胃漂浮片按处方量称取主药及各种辅料，分别研磨并过80目筛，用等量递加法充分混匀，加入适量硬脂酸镁，混匀，经浅凹冲模干法直接压片[4]，每片含主药3o mg.
2．3 盐酸小檗碱胃漂浮片影响因素考察
2．3．1 亲水凝胶的影响
1)HPMC规格的影响
分别采用HPMC(K15M，K100M)为亲水凝胶骨
架材料，按照表1中的处方量，控制硬度为5 kg，制备
片剂，测定其漂浮性能和释药性能，结果见图1和表1。
结果表明，各片剂均能在较短时间内起漂，但用HPMC(K100M)作为骨架材料的片剂，放入液体中很快溶
解，不能达到持漂效果，未作释放度测定，故本实验选用HPMC(K15M)作为骨架材料。
2)HPMC用量的影响
其他辅料及制备工艺不变，按照表2中
的处方量，控制硬度为5 kg，制备片剂，测定
其漂浮性能和释药性能。结果见表2和图2。
结果表明，HPMC(K15M)用量增大会导致
释药速度明显减慢，且漂浮时起漂时间
延长。
2．3．2 起泡剂的影响
1)起泡剂类型的影响
分别采用CaCO。，NaHCO。作为起泡剂，按照表
3中的处方量，控制硬度为5 kg，制备片剂，测定其漂
浮性能和释药性能。结果见表3和图3。结果表明，用
CaCO。作为起泡剂的片剂起漂时问过长，不能达到
胃漂浮片在5 min之内起漂的一般要求。这是由于
CaCO。密度较大，增加了片剂的整体密度，导致其不
能快速起漂。因其漂浮性能未达标，故未进行溶出度
测定。因此本实验选用NaHCo。作为起泡剂。
2)起泡剂用量的影响
其他辅料及制备工艺不变，按照表4中的处方
量，控制硬度为5 kg，制备片剂，测定其漂浮性能和
释药性能。结果见表4和图4。结果表明，NaHCO。
用量对漂浮性能影响显著，随着其用量的增加，起
漂时间逐渐缩短，持漂时间都大于8 h。这是由于
NaHCO。遇胃酸产生气体，大量气泡藏匿在制剂骨
架中以减轻片剂密度，有助于漂浮；而且随着
NaHCO。用量的增加，前6 h药物释放速度明显增
加，这是由于NaHCO。的用量增大后，会破坏凝胶
层从而影响释放。
2．3．3 助漂剂的影响
1)助漂剂类型的影响
分别采用十八醇、CMC—Na和CMS—Na作为
助漂剂，按照表5中的处方量，控制硬度为5 kg，
制备片剂，测定其漂浮性能和释药性能，结果见
表5和图5。结果表明，十八醇及CMS—Na可使片
剂短时间内起漂，CMC—Na起漂时间相对较长，但
仍可以在5 min内起漂。对于释放度的影响，实验
发现十八醇溶出过快，缓释效果不理想；CMC—Na
溶出偏慢，最终的累积释放度不到60 ，亦不是
此片剂的理想助漂剂。
2)助漂剂用量的影响
其他辅料及制备工艺不变，按照表6中的处方量，控制硬度为5 kg，制备片剂，测定其漂浮性能和释药性
能。结果见表6和图6。结果表明，随着CMS—Na用量的增加，片剂的持续漂浮能力下降，当用量超过一定值
时，持漂时间< 8 h，不能达标。
表1O中，y漂浮为片剂漂浮性能得分，y释放为片
剂释放度得分，y 为实验结果综合得分，计算公式
为Y 一y漂浮×40 +y释放×6O ，综合得分高者为
优；K ，K。，K。分别为1，2，3水平的综合得分平均
值，R为水平间的极差，极差最大者为最大影响因
素。方差分析见表11。
为进一步判断实验误差与实验条件是否影响实
验结果，将正交试验数据进行方差分析。F检验结果
表明，4个因素的影响都比较显著，尤其以第4个因素(硬度)对漂浮片的影响最为显著。从表10可看出各因素对维生素c胃漂浮片的影响作用从大到小顺序为
D > B > C > A 。
通过对正交试验结果的分析，确定最优处方为A B。C D ，即HPMC(K15M)质量为35 mg，NaHCO。质
量为20 mg，PEG6000质量为15 mg，硬度为5 kg。将漂浮性能和释药性能综合考虑，最大影响因素为硬度。
2．5 最优处方的验证
按照最优处方制备盐酸小檗碱胃漂浮片，硬度控制在3 ，共制备3批，3批片剂的起漂时间都小于
1 min，持漂时间大于12 h，释放度良好，12 h累积释放度达80 以上。
3 结果与讨论
3．1 结果
通过单因素考察实验及正交试验，最终确定盐酸小檗碱胃漂浮片的最优处方为盐酸小檗碱质量为3O
mg，HPMC(K15M)质量为35 mg，CMS—Na质量为47 mg，NaHCO3质量为20 mg，PEG6000质量为15 mg，
硬脂酸镁质量为1．5 mg。
最佳工艺如下：按处方量称取主药及各种辅料，分别研磨并过8O目筛，用等量递加法充分混匀，加入硬
脂酸镁，混匀。浅凹冲模干法直接压片，片剂硬度控制在5 kg。
3．2 讨论
3．2．1 辅料选择
处方中HPMC(K15M)是亲水凝胶，遇水能迅速膨胀，使片形体积增大而有助于制剂起漂，并能缓慢溶蚀，阻滞药物在人工胃液中的释放；PEG6000易溶于水，在骨架片中为致孔剂，是调节药物释放速度的一种
重要材料。CMS—Na和NaHCo。是一组有助于制剂漂浮的材料，CMS—Na密度小，质轻，NaHCO。遇胃液产生
气泡，二者均有助于漂浮；而适量的硬脂酸镁可以增加粉末的流动性，有利于盐酸小檗碱胃漂浮片的粉末直
接压片。
3．2．2 片剂硬度
本实验中，压力大小对片成型、外观、漂浮性能及累积释放度均有影响，尤其对漂浮性能及累积释放度影
响显著。所以除处方因素外，应注意片剂硬度的大小对片剂综合性能的影响。
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