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| 液中干燥法制备盐酸小檗碱药物树脂缓释微囊的研究 |
微囊是药物溶解或分散于高分子材料中形成的微小囊状
体[1]，一般制备成混悬剂供注射或口服用。药物树脂复合物
缓释微囊是近年发展起来的一项前沿剂型。利用离子交换树
脂与药物结合后的复合物具有一定缓释效果 ，再用高分子
材料对药物树脂包衣，使药物树脂复合物微囊化，从而使药
物在体内达到缓慢释放效果一蚓。药物树脂微囊化技术很多，
常用的有液中干燥法(又称乳化溶剂挥发法)、喷雾干燥法、
界面缩聚法、非溶剂法及空气悬浮包衣法等 ]。
盐酸小檗碱(berberine hydrochloride)俗名黄连素，是
从黄连、黄柏或三颗针等中药中提取的一种喹啉类生物碱，
主要用于治疗肠道感染、痢菌、慢性胆囊炎、化脓性中耳炎
等疾病_8。本实验使用液中干燥法，对盐酸小檗碱与离子交
换树脂的复合物包衣成微囊的工艺进行了研究与探讨。
1 仪器与试药
AR1140型电光分析天平(沈阳杰龙仪器有限公司)；
ZRS-8G型智能溶出仪(天津大学无线电厂)；Agilent高
效液相色谱仪(包括DAD检测器。Agilent chemstation工
作站，美国Agilent公司)；FDV超微粉碎机(北京燕山正
德机械设备有限公司)；磁力加热搅拌器(河南爱博特科技
发展有限公司)；leica MPS60生物显微镜(德国leica)；JK006型阳离子交换树脂(上海华震科技有限公司)；邻苯二
甲酸二乙酯(上海金山经纬化工有限公司)；盐酸小檗碱
(四川1什邡华安药物原料有限公司，批号：110713—200910，
纯度：99 )；聚丙烯酸树脂RL100(上海昌为医药辅料技
术有限公司)；实验用水为去离子水，其余试剂为分析纯。
2 方法
2．1 盐酸小檗碱药物树脂复合物的制备 。
精密称取经酸碱预处理好的干燥钠型JKO06型阳离子
交换树脂(100～200目)1 g置250 mL锥形瓶中，加入
j00 mI 的6 mg·mL 盐酸小檗碱溶液，充分振荡混匀，
置恒温水浴振荡器中振荡4 h，滤过，去离子水洗去药物树
脂复合物表面残留的盐酸小檗碱，40℃干燥，即得。
2．2 徽囊的制备方法l】
量取4O mL司盘一85与3O mL液体石蜡混溶形成连续
相；称取1．5 g聚丙烯酸树脂RI 100和0．225 g邻苯二甲酸
二乙酯溶解于10 mI 丙酮中形成分散相，在搅拌下加入
0．6 g盐酸小檗碱药物树脂复合物至分散相中，再混合连续
相形成乳剂，30 C水浴中搅拌4 h，过滤，以石油醚洗去残
留外相溶剂，烘干得到微囊。
2．3 体外释放度的测定
精密称取适量盐酸小檗碱缓释微囊，按中国药典2005
版二部附录XD第二法操作，以0．1 0 oSDS的0．1 tool·L1
NaC1溶液为释放介质，控制温度为37℃ ，转速100 r·
min一，分别测定盐酸小檗碱药物树脂缓释微囊在0．5、2、
4、6、8、10、12 h的累积释放度。
2．4 包衣工艺因素的考察
2．4．1 搅拌速度对药物释放的影响 固定其他包衣工艺因
素，在不同搅拌速度下进行微囊化包衣，考察不同搅拌速度
对药物释放的影响，结果见图1。
由图1可知中等搅拌速度较好。搅拌速度过慢时，溶液
中的药物树脂相互粘连成大颗粒，从而使得药物释放不完
全。搅速过快时，溶解囊材的溶媒容易挥发，导致包衣膜较
厚，药物释放较慢。
2．4．2 搅拌温度对药物释放的影响 固定其他包衣工艺因
素，在不同温度下进行微囊化包衣，考察不同搅拌温度对药
物释放的影响，结果见图2。
由图2可知，在所考察的温度范围内，温度升高，药物
释放速率变慢。可能在所考察的温度范围内温度降低，溶解
RL100的丙酮挥发变慢，部分包衣材料还溶解在分散相(丙
酮)中，包衣膜变薄，则形成的微囊释药较快；而温度升
高，丙酮挥发加快，可能包衣膜越致密，从而导致药物释放不完全。因此本实验选择3O℃作为搅拌温度。
2．4．3 固化时间对药物释放的影响 固定其他包衣工艺因
素，在不同固化时间下进行微囊化包衣，考察不同固化时间
对药物释放的影响，结果见图3。
由图3可知，固化时间越长，包衣膜越致密，相互碰撞
的几率增大，相互粘连成大粒子几率增大，则释放越不完
全。根据实验结果，本实验选择固化时间为4 h为佳。
2．5 包衣处方因素的考察
2．5．1 增塑剂浓度对药物释放的影响 固定包衣处方其他
因素，选择邻苯二甲酸二乙酯浓度分别为囊材用量的1O 、
15 、2O 对药物树脂进行微囊化包衣，考察不同增塑剂用
量对药物释放的影响(见图4)。由图4可知，不同浓度的
增塑剂对药物释放有影响。
2．5．2 包衣液浓度对药物释放的影响 固定包衣处方其他
因素，选择囊材在丙酮中的浓度分别为10 、15 、2O
对药物树脂进行微囊化包衣，考察不同包衣液浓度对药物释
放的影响，结果见图5。
由图5可知，1O 的包衣液浓度释放速度较快，15 和
2O 的包衣液浓度对药物的释放影响不大。
2．5．3 囊材用量对药物释放的影响 固定包衣处方其他因
素，选择药物树脂与囊材比例分别为1：1、2：1、4：1对药物树脂进行微囊化包衣，考察不同囊材用量对药物释放的
影响，结果见图6。
由图6可知，囊材与药物树脂的比例对药物释放有一定
影响。
2．6 包衣液处方优化
根据包衣处方单因素考察结果及参考文献资料，进一步
用正交试验优化包衣液处方，以邻苯二甲酸二乙酯用量
(A)、包衣液浓度(B)、药物树脂与囊材比例(c)为三因
素，I (3 )正交表设计实验，在同一工艺下制备微囊，考
察体外释放度，因素水平见表1。
将选定的三因素三水平按L。(3 )正交设计表实验，
制备盐酸小檗碱缓释微囊进行释放度考察，考察2、6、12 h
的释放度，采用加权评分法，将2、6、12 h的释放度转化
为单一指标进行考察，2 h的释放度(L )30％o、6 h的释放度(L2)60 0 o、12 h的释放度(L3)90 为指标，权重
系数均为l。指标L为：L—f L1— 3O％i×100x1+f L2
— 6o l×100×1+I L3— 9O l×100×1。L值越小，
缓释效果越好，正交试验分析结果见表2，方差分析见表3
由方差分析结果可知，因素C对药物释放有显著影响，
A和B对药物释放的影响不太显著。从直观分析结果可知，
各因素对处方释放影响的大小顺序为c>A>B，优化处方
为 BeC。，即邻苯二甲酸二乙酯浓度为15 ，包衣液浓度
为15 ，药物树脂一囊材一4：1。
2．7 验证试验
按最佳处方 B2 C。制备3批盐酸小檗碱药物树脂缓释
微囊并进行体外释放度考察，结果所得微囊外观圆整，颗粒
均匀，体外释放度良好，表明最佳处方设计可行。
2．8 微囊显微形态观察
由于所形成的微囊大小主要由盐酸小檗碱药物树脂复合
物决定，本项目中采用的离子交换树脂为100～200目，在
生物电子显微镜下放大1 000倍，观测微囊的形态，微囊主
要以不规则椭圆形存在(见图7)。
3 讨论
本法采用液中干燥法制备盐酸小檗碱药物树脂缓释微
囊，方法简单，所制微囊颗粒均匀，缓释效果良好。
在实验过程中，微囊制备时的水浴温度，固化时间，搅拌速度对微囊的缓释效果均有影响，水浴温度过高，微囊包
衣膜越厚，药物释放越不完全，相反，水浴温度过低时，药
物释放速度越快；固化时间越长，包衣膜越致密，也影响了
药物的释放量；搅拌速度过慢或过快，药物释放量均降低，
过慢，药物树脂容易粘连成大颗粒影响释放，过快，分散相
溶剂挥发较快，包衣膜较厚而使药物释放量降低。
在制备过程中，药物树脂搅拌倒人含司盘85的液体石
蜡中时，应缓慢倒人，搅拌速度以出现最小气泡为宜，速度
过快，药物树脂易出现粘连。
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