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| 大黄素药理作用的分子机制研究进展 |
大黄素是一种蒽醌类衍生物，主要来源于蓼科植物掌叶
大黄根茎，其化学名称为1，3，8-三羟基 一甲基蒽醌(1，3，8．
trihydroxy-6一methyl—anthraquinone)，是中药大黄的主要有效单
体。长期以来，大黄素被传统中医认为具有泻下的作用，现
认为还有抗菌消炎、抗肿瘤 、免疫抑制 ¨]、保肝 、抗
肾纤维化 等药理作用。目前开展了大量的大黄素药理作
用分子机制方面研究，根据相关文献报道，这些作用主要是
通过改变离子浓度及转运、抗氧化和自由基、影响炎症因子
的分泌和酶活性、基因合成及表达、细胞生长的各个阶段实
现的。现对近年来国内外有关大黄素药理作用及其分子机
制的研究综述如下。
1 对水和离子的影响
大量的实验证实大黄素能够明显增加肠道平滑肌的运
动，促进肠道水的分泌，临床上也将其作为泻药治疗便泌多
年。大黄素能够明显下调体外培养LoVo细胞的水通道蛋白
2(aquaporin4，AQP2蛋白)及mRNA表达，且表现为剂量一
效应及时间一效应关系，可能是大黄泻下作用机制之一。
有不少报道证明大黄素对胃肠道平滑肌的收缩有直接
的诱导作用，大黄素可促进细胞内钙离子释放和细胞外钙离
子内流。有报道大黄素可以通过PKC途径增强胆囊平滑肌
细胞上L一型ca 通道的离子流 j，亦有研究表明大黄素对细胞内[ca“]i具有双向调节作用，低浓度(1 txmol·L )
大黄素对KC1诱导的细胞内[ca ]i增高有促进作用，高浓
度(100 Ixmol·L )表现为抑制作用 J。
研究表明，大黄素可抑制Na ，K 一ATP酶的活性，可使
。肾小管对Na 重吸收减少，尿钠明显增多，从而起到利尿作
用；同时在肠粘膜促进促胃动素的分泌，从而对葡萄糖、氨基
酸和Na 的重吸收减少，使肠内压力增高，肠蠕动增强口 。
有研究报道大黄素还有刺激结肠上皮细胞分泌cl一的作用。
大黄素诱导的短路电流(Isc)升高对Na 通道阻滞剂阿米洛
利并不敏感，但对cl一通道阻滞剂格列本脲却表现出敏感
性[11]。
2 抗氧化、清除自由基的作用
大黄素有抗氧化及清除氧自由基的作用，并有大量文献
报道支持这一观点。在用E．coli．的研究中，蒽醌类具有通
过细菌囊泡抑制D-乳酸盐和NADH氧化的作用 12 3。自由
基诱导的血清过氧化脂质(LPO)是引起细胞损伤而造成许
多病理状况的主要因素之一，近期有报道大黄素可以防止
LPO逸出微粒体以造成对胞膜等的损伤，这也提示它具有抗
氧化的作用，并提出这可能要归功于它的酚结构 j。有文献
报道，芦荟大黄素可能通过阻断诱导型氮氧化物合酶(iN—
OS)和环加氧酶-2(COX一2)的mRNA表达而抑制炎症反
应 。
随着大黄素越来越多的用于抗肿瘤的研究，相反的，人
们发现它在癌细胞中起促氧化剂的作用，并且越来越多人支
持这一观点。这些研究人员认为大黄素的结构特点是属醌
类物质且为有效的电子受体，有可能在细胞内与分子氧相互
作用并产生超氧负离子。
3 对炎症因子分泌的影响
大黄素的消炎作用确实在很多动物模型的实验中已经
证实，它对绿脓杆菌、金黄色葡萄球菌、甲氧西林耐药金黄色
葡萄球菌等的抗菌效果也已有报道。早在上世纪90年代
就有研究表明在幽门螺杆菌的体外培养过程中，大黄素可显
示出对其剂量依赖性的生长抑制作用。体外实验证实，大黄
素对脂多糖刺激下单个核细胞释放细胞因子有明显抑制作
用，还能抑制由内毒素诱导的肿瘤坏死因子一 (TNF一 )、白
细胞介素1、6、8(IL．1、IL-6、IL-8)等炎症细胞因子的分泌，从
而进一步影响免疫激活的后续环节 ’“J。
NF—xB是一种与炎症反应有着普遍联系的核转录因子。
有研究表明，TNF可活化内皮细胞中的NF—xB，而用大黄素
预处理过的内皮细胞可抑制这一活化，并呈剂量一时问依赖
性” 。I-xB是NF—xB的抑制性亚基，大黄素这一作用的机
制被认为是由于抑制了I-KB的降解，而不是对NF-xB的亚
单位有直接的化学变性作用。在小鼠心肌缺血模型中，大黄素也可明显抑制局部心肌梗死区的TNF—Ot的表达和NF—xB
的活化，从而对缺血心肌起到一定的保护作用 。
另有报道大黄素可通过抑制LPS刺激的大鼠腹腔巨噬
细胞分泌的TNF—o【，抑制过度的炎症反应，而对于未经LPS
刺激的大鼠，大黄素可促进TNF一 的分泌，提示大黄素对机
体的免疫功能，可能具有双向调节作用 。
4 对酶的作用
大黄素是蛋白酪氨酸激酶的强抑制剂，且近一步的研
究发现，大黄素可减少酪氨酸磷酸化蛋白质在人类v—ras一转
化支气管上皮细胞中的含量，且对带有活化ras癌基因的癌
细胞有选择性的细胞毒性。近期研究表明，大黄素抑制
HER一2／neu的酪氨酸激酶活性，通过神经生长因子阻滞
HER-2／neu的磷酸化作用，且在PC3前列腺癌细胞中阻滞细
胞外信号调节激酶(ERK)的磷酸化Ⅲ 。另外，大黄素抑制
酪氨酸激酶活性，可能也与凋亡和ROS增殖有关。
大黄素通过作用于微粒体酶类可发挥代谢激活的作用。
在一些细胞中如人肺癌细胞NCI—H322、HepG2肝细胞瘤细
胞中，大黄素可诱导细胞色素P450的产生，这可能是影响人
体内羟基蒽醌代谢和细胞毒性的重要因素。有实验表明，在
大鼠体内，CCI 诱导细胞色素P450酶活性及超微结构的改
变，而大黄素可逆转这种改变，显示出强力的保肝作用‘ 。
且大黄素可以防止AST、AIJT、LDH、S—ALP等指示肝细胞损
伤的酶从胞质中渗出，并呈剂量依赖性，可能是通过恢复在
受到CC1 损伤后的肝细胞膜的完整性实现的 18 1。
大黄素对基质金属蛋白酶(MMP)有去稳定作用，在人
卵巢癌HO-8910PM细胞，大黄素抑制MMP-9的产生但不影
响其活性，抑制癌细胞的侵入及转移 。在神经胶质瘤细
胞，大黄素通过抑制粘着斑激酶(FAK)、ERK1／2、Akt／PKB
的活化，有效抑制透明质酸(HA)诱导的MMP分泌及癌细
胞入侵，且部分抑制AP一1及NF—KB的转录活性 。
5 对细胞凋亡的影响
大黄素可抑制DNA的合成及可诱导细胞凋亡。最早发
现大黄素对肿瘤细胞有诱导凋亡的作用是在人肾脏成纤维
细胞中，可能是通过调节原癌基因c—myc的表达实现的。有
研究表明 ，大黄素主要通过p53途径发挥抑制血管平滑
肌细胞增殖的作用。有文献报道在小鼠系膜细胞中，大黄素
也可通过抑制p38MAPK通路抑制高糖诱导的增殖和纤维连
接蛋白表达。三氧化二砷(As O，)可以诱导肿瘤细胞凋亡，
有研究表明 ，大黄素可以提高肿瘤细胞对As，O 的敏感
性，其机制尚不明了。大黄素可能通过细胞bcl-2／bax比值
的降低及CPP32的活化参与凋亡诱导抑制U937细胞增
殖 。在乏氧环境下，大黄素联合放疗能有效下调HIF一1 0【
和DNA双链断裂修复基因(KU70／KU80)mRNA的表达水
平，能增加鼻咽癌CNE一1细胞对放射的敏感性 。
但是最近有文献报道，大黄素可有效降低大鼠移植肝的
急性排斥反应指数和减少肝细胞凋亡，即可有效抑制移植肝
术后的排斥反应，表现出免疫抑制活性，且效果和CsA相
当 。有实验表明 ，大黄素通过抑制TGF [?,l／ILK信号通
路蛋白而抑制IL一1 p诱导的大鼠肾小管上皮细胞一肌成纤维细胞分化。大黄素除了通过抑制TGF—p1表达而抑制ILK
表达以外，还可能直接抑制ILK表达或通过抑制其激活依赖
酶PI3K等间接途径抑制ILK表达，从而抑制肾小管上皮细
胞转分化 。最近也有报道 ，大黄素明显抑制TNF一 和
PDGF诱导的人动脉平滑肌细胞(HASMC)增殖，呈剂量依赖
性，且可诱导TNF—d处理过的HASMC凋亡。
6 展望
大黄素的各种药理作用，并不是单一作用的结果，它具
有多种作用途径，如氧化还原剂的调节作用，对激酶类的抑
制作用，抑制癌基因表达，诱导肿瘤细胞凋亡，抑制肿瘤血管
生成及在不同细胞单元系统内对微粒体酶类和修复酶的活
化作用等等。目前总的来说，大黄素的药理作用分子机制研
究仍然不够明确，有必要对此进一步开展深入研究，如明确
大黄素对免疫和凋亡的双向调节的分子机制是如何产生的，
为临床用药提供理论参考，同时随着分子机制研究的深入也
许能发现更多新的药理功能，相信大黄素会有更广阔的开发
应用空间.
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