|   一、银杏药理作用及其开发简介
银杏为银杏科银杏属多年生落叶乔木,在地球上已存在约2亿年,素有“天然活化石”之称 。银杏作为药用至今已有600多年的历史,我们的祖先很早就将其用于人类防病治疗和保健方面。自2O世纪6O年代,国内外对银杏的化学成分、药理活性及临床应用研究表明,银杏的药用价值主要是其果及叶,而药用价值最大部位是叶,目前主要集中在银杏叶的开发和利用上,银杏叶又称白果叶。近10多年来,国内外的研究进展更为迅速,从银杏叶中提取纯的物质以及试制药剂进行药理研究的工作正在紧张的进行中,国内已推出了含银杏叶提取物的片剂、口服液等,品种多达十余种,全国生产银杏叶提取物的厂家也有一、两百家,银杏叶制剂取得的经济效益十分可观,另外,这类银杏叶制剂的特点是长期服用,几乎没有毒副作用,这是同类西药无法做到的。
银杏叶提取物用于增加外周和大脑血流,取得了一定的疗效,其中含有黄酮类和萜类内酯(银杏苦内酯和白果内酯)主要活性成分。黄酮类有抗氧化作用,而萜内酯类与氧化及抗氧化体系之间的关系还不清楚。银杏苦内酯A、B、C、M、J(ginkgolide A⋯B C M、J)具有二萜结构,3个r一内酯环和1个罕见的特丁基等结构特征 。银杏苦内酯是迄今临床应用最有价值的PAF受体拮抗剂,PAF是血小板和多种炎症组织分泌产生的一种内源性磷脂,它与许多疾病的产生、发展密切相关,因此,银杏内酯在血液循环系统、中枢神经系统、消化系统、泌尿系统、生殖系统、气管过敏性、器官移植排斥反应及其他免疫反应、炎症反应等都有药理作用,
其药理作用 :
1 对血液循环系统的作用
1.1 引起血小板聚集,具有止血作用。
1.2 通过阻止心律不齐和减少梗塞范围来对心肌提供保护性作用。
1.3 对外周循环的作用。
1.3.1 抑制休克。
1.3.2 治疗肺哮喘。
1.3.3 对内毒素所致的循环改变的作用具有保护作用。
1.3.4 降低动脉粥样化的形成
2 对中枢神经系统的作用
2.1 在癫痫、焦虑不安及其它许多疾病中有治疗作用。
2.2 阻止PAF引起的内耳电位的变化,对免疫综合症角膜炎和角膜水肿有潜在的治疗作用。
2.3 阻止局部缺血;能用于中风的临床治疗。
2.4 对免疫脑脊髓炎有治疗作用
3 对消化系统的作用
3.1 显著改善胃肠溃疡和肠坏死。
3.2 对肠局部缺血引起粘膜损伤具有改善作用。
3.3 对肝硬变有潜在的疗效。
4 对泌尿系统的作用 能迅速增加尿流量、肾小球滤过速度和钠排泄物。
5 生殖系统的作用 能阻止卵泡破裂、卵巢胶原溶解和血管通透性增加。
6 气管过敏性的作用 能明显地拮抗哮喘病人抗原引起的早期支气管收缩。
7 在移植排斥及其它免疫反应中的作用 在应用于肺移植
中,大大延长肺的存活时间。
8 对炎症和关节炎有抑制作用 银杏内酯的上述药理作用研究进展非常迅速,而对于肿瘤研究少有报导,在基础临床药理学中,有一篇报道 银杏内酯B抑制乳腺癌细胞系增殖。在中成药中,也有报道银杏内酯可以应用于转移癌的治疗,它能提高抗癌化疗效果,减少不良反应,使得耐细胞毒药物的癌细胞对化疗更为敏感有效。与药理研究相比,银杏苦内酯的临床研究相对较少。随着对天然药物的研究不断深入,先进科研手段的应用,银杏新的药理作用不断发现,其药用价值的开发和利用,必将得到应有的发展。目前,除中国外,世界上来看,以银杏叶提取物制成的银杏植物药在日本、韩国及欧美市场上畅销不衰。因此,在国内外形成了集栽培、研究及应用于一体的银杏叶综合开发的热潮。随着对银杏叶制剂研究的逐步深入和临床经验的不断积累,它将能够更广泛地应用于治疗各种疾病,是一种很有前途和价值的药物。我国是银杏树的主要产地,是银杏树资源最多的国家,而在开发利用方面则落后于国外.因此我们应充分挖掘利用其资源,让它为我国人民的健康和我国的医药走向世界做出更大的贡献。
“中风” 又称脑卒中,是一类严重危害人类健康的疾病。 “中风”通常又分为缺血性中风和出血性中风。从世界发病率看,通常缺血性中风占80%,出血性中风占20%。在我国缺血性中风约占60%左右。鉴于中风对社会造成的巨大影响,研究开发预防治疗缺血性中风及改善其后遗症的临床药物是十分必要的。
银杏内酯B是银杏叶提取物中的主要活性成分之一,它是一种天然的特异性血小板活化因子(PAF)拮抗剂 ,其在银杏各单体内酯中作用最强。 银杏内酯B是一有效的神经保护剂,其对缺血一再灌注神经元损伤具有保护作用,具有防治动脉粥样硬化,保护多个脏器缺血损伤等作用。由中国人民解放军总医院与安徽工业大学拓峰公司共同研发的新的银杏制剂--银杏内酯B注射液,最近已完成了临床前研究,进入临床研究阶段。 北京中医药大学中药药理系受托对该制剂在进行了主要药效学研究,采用多种动物血栓性急性脑缺血模型,观察了 银杏内酯B注射液对急性脑缺血和缺血再灌损伤的保护作用。实验结果表明:银杏内酯B注射液对试验性脑缺血损伤有良好的保护作用,可明显减少脑梗塞程度、改善动物神经症状。脑组织生化检测结果显示: 银杏内酯B注射液可提高脑组织对缺血缺氧刺激的耐受性,减轻缺血后能量代谢异常、自由基损伤和酸中毒。 因此其在预防治疗缺血性中风及改善其后遗症药物开发前景十分看好。
据悉,目前国内有多家具实力的制药企业欲开发 银杏内酯B制剂,但都苦于原料工艺无法攻克,原料成本居高不下,且无法实现工业化生产,致使用开发工作进展缓慢。
银杏内酯的分离方法经典方法有溶剂萃取法和柱色谱法,或两者相结合。单纯以溶剂萃取结晶,不可能得到高纯度的内酯单体,普通的柱色谱技术也很难分离出纯度大于95%的 银杏内酯单体。用普通的硅胶或氧化铝柱层析,当洗脱剂为二目,前国内有采用反复硅胶柱层析方法对 银杏内酯进行分离的报道,溶剂系统多为不同比例氯仿-甲醇,效率低下,且所用溶剂毒性大,不利于环保和操作人员身体健康。也有靠制备液相或高速逆流色谱制备少量银杏各单体的,但两者成本都很高,故高纯度 银杏内酯单体价格昂贵。国际市场上高纯度 银杏内酯B和白果内酯每公斤价格高达100万元以上。
本所经过多次试验研究,对各种色谱方法进行比较和改进,建立了一种新的色谱分离方法,使用本方法可实现各内酯成分的有效分离,本方法采用常温、常压柱层析法分离,经多次重复试验,对90%以上的总内酯,一次分离即可得到高纯度的银杏内酯B单体,与现有文献和专利方法比较,具有以下优点:分离效率高,上样量大,收率高,溶剂低毒、环保的特点,可以实现工业化大生产,只需层析柱和溶剂回收塔等投入,生产投入成本低,原料价格具有明显竞争优势。
四、合作方式
工艺交接建议流程:
(1)受让技术方对技术进行论证,可提供一定量的总银杏内酯给我所代加工分离,我所在1个月内提供所分离样品供质量确认,同时收取加工成本费。
(2)双方签订技术转让合同,受让方支付一定技术转让费,我所派人前往受让方进行工艺交接,或受让方派人前往我所进行工艺交接,完成小试工艺交接。双方确认该工艺可做出符合质量的产品后,即可完成小试工艺交接。受让方再支付部分技术转让费。
(3)我所协助完成专利的设计撰写,由受让方申报专利,专利所有权归受让方,指导完成中试工艺,受让方再支会剩余技术转让费。 |