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| 中药单体防治原发性肝癌研究进展 |
原发惶肝癌(以下简称辱癌)是我国常见的恶性肿瘤之
一，县有恶性程度高、进展快的特点，占恶性肿瘤死亡患者的
第三位。中医药在肝癌的治疗中发挥了重要作用，中西医结
合治疗已经成为重要的治疗手段。近年来由于分子生物学
理论和技术的飞速发展，人们对肝癌的认识和理解发生了很
多改变，极大丰富了肝癌研究内容，包括肝癌的病因学、相关
基因、转移复发机制、信号传导、生物治疗等方面巳具有较高
的水平。现就中药单体防治肝癌的实验研究现状综述如下。
1 中医药治疗原发性肝癌的作用机制
1．1 中药直接杀伤肝癌细胞和抑制肝癌细胞增殖作用 有
些中药可通过直接杀伤肝癌细胞和抑制其增殖而发挥抗癌
效应。陈小义等[】]发现，0．01 t~mol／L及以上浓度糖蜍灵对
SMMC-7721细胞具有显著细胞毒作用，细胞生长相关基因
P21wafl／cipl在蟾蜍灵诱导下表达上调，同时受P21wafl／cipl
调控的增殖细胞核抗原(PCNA)的表达下降，两者呈负相关。
丰俊东等[2]研究发现，川芎嗪(TMP)含药血清对人肝癌细胞
(HepG~)增殖有显著抑制作用，最高抑制率可达46．1 。罗
民等[3 进一步研究了红景天对体外培养肝癌QGY-7703的
直接抑制作用及可能机制，发现给药组肿瘤细胞增殖缓慢甚
至停滞，出现细胞脱落、胞浆内颗粒状物堆积等形态学改变，
克隆形成数明显少于对照组，cpm和A值明显降低即3H—
TdR掺入率减少，生存率下降。司维柯等[‘]发现，一定浓度
苦参碱处理肝癌细胞(HepG2)后，在代谢水平和基因水平上
均抑制了HepG2的恶性增殖。
1．2 诱导肝癌细胞凋亡 细胞凋亡与细胞增殖是一对并存
的矛盾，正常情况下两者处于动态平衡，细胞凋亡与肿瘤发
生关系密切，肿瘤过快过多的生长是由于肿瘤细胞过少的死亡和过多繁殖的结果。有些中药单体可通过直接杀伤肝癌
细胞和抑制其增殖而发挥抗癌效应。
闻勤生等[5 ]观察丹参酮ⅡA对人肝癌细胞系BEL-
7402的生长抑制及凋亡诱导作用。发现丹参酮ⅡA以剂量
依赖的方式抑制肝癌细胞的生长，其ICso值为6．28／~g／m1．
1～10 pg／ml丹参酮ⅡA作用72 h后，肝癌细胞表现为细胞
皱缩、核染色质浓缩、核碎裂、细胞出芽以及凋亡小体形成等
凋亡特征性的形态学改变，流式细胞仪直方图上可见亚二倍
体峰f5 mg／ml浓度作用l2、24、36、48、72 h后的细胞凋亡率
与对照组比较均有显著性差异。黄应申等m发现，10 mmol／
L的脂蟾毒配基处理Bel-7402细胞24 h后，癌细胞出现凋亡
的形态变化，其凋亡率明显高于对照组细胞I脂蟾毒配基引
起线粒体膜电位下降，释放人胞质中的细胞色素c增多，促
进Caspase-3蛋白活化，抑制Bcl-2蛋白表达，诱导细胞凋亡，
其诱导凋亡作用可能通过线粒体通路实现。吕秀芳等[8]探
讨了白花蛇舌草对肝癌细胞系BEL-7402凋亡的影响，发现
100 mg／ml的白花蛇舌草作用于肝癌细胞系48 h后，光镜下
观察到白花蛇舌草组肿瘤细胞脱壁，有细胞出芽现象等凋亡
形态改变I凋亡指数略低于5-Fu阳性对照组，但与空白对照
组比较有显著性差异(P<0．01)I细胞抑制率略低于5-Fu阳
性对照组，与空白对照组相比有显著性差异(P
1．3 中药诱导分化作用 发育生物学观点认为，分化障碍
是肿瘤细胞的一个重要生物学特征，由于正常基因功能受控
与错误的表达程序导致肿瘤发生。肿瘤细胞在不同程度上
缺乏成熟的形态和完整的功能，丧失某些中未分化细胞的性
状，并常对正常的分化调节机制缺乏反应。通过分化诱导荆
可以将肿瘤细胞朝分化方向逆转，使其朝良性或正常细胞分
化。大量研究已证实一些中药单体在特定的条件下可使肿
瘤细胞向正常方向逆转。曾小莉等[1 “ 发现人参总皂甙
(TSPG)处理HepG2细胞5天后，细胞核变小、皱缩、异染色
质增多，线粒体数量增多，糖原增多，高尔基复合体体积增
大，流式细胞仪(FCM)分析发现TSPG使细胞生长阻滞于s
期，同时发现400 pg／ml TSPG可使反映肝细胞分化的碱性
磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)活性明显增高，并使肝癌
标志蛋白甲胎蛋白合成明显下降，说明TSPG：具有使HepG2
细胞向正常细胞方面诱导分化的作用。黄炜等[15]探讨了
1813甘草次酸(18~-GA)和甘草酸(GL)对BEL-7402细胞增
殖的抑制和诱导分化作用，揭示了18 GA和GL有抑制人
肝癌细胞增殖和诱导起分化的作用。解方为等[1叼报道，红
景天甙对人肝癌细胞系SMMC-7721具有诱导分化作用，影
响SMMC-7721细胞结构、功能、代谢等指标，浓度为0．5、
1．0、1．5 mg／ml的红景天甙均可抑制肝癌细胞，亚细胞结构
趋于正常，与对照组相比，AFP(alpha fetoprotein)分泌量下
降(P<0．O1)，ALB分泌量增加(P<0．O1) Y·GT(r-glulamgtranserpidage)
活力下降(P<0．01)，细胞DNA含量降
低(P
1．4 逆转耐药性 内在性或获得性肿瘤细胞对抗肿瘤药物
的多药耐药(MDR)是肿瘤化疗失败的主要原因之一，所以
寻找有逆转MDR作用而不良反应小的化疗增敏剂．对提高
肿瘤治疗水平具有重要意义。多药耐药基一l(MDR1)在肝癌
的抗药性方面已经作了比较深入的研究，MDR1的过度表达
不仅与肝癌的内在性耐药相关，而且与其生物学恶性表型、
预后相关[1 。目前已发现许多药物可抑制P_糖蛋白(P-gp)
的功能而逆转MDR，但有较大的不良反应。中医中药治疗
肝癌有悠久的历史和率富的经验，从中筛选出低毒的MDR
逆转剂应是可能的。
魏志霞 。。 研究发现，川1芎嚷可提高sMMC．7721／多柔
比星(ADM)细胞内化疗药物的浓度，增加ADM等化疗药物
对SMMC_7721／ADM 的毒性作用．韦长元等[21]研究板蓝
根组酸对耐药人肝癌原位移植瘤的耐药逆转作用及机制，发
现板蓝根组酸联合ADM作用于耐药肝癌动物后。肿瘤体积
和肿瘤重量分别为(O．17士0．05)cma、(O．73士0．19)g，明显
小于ADM 组的(O．58士0．13)crd 、(1．41土0．32)g，两组问
差异有显著性(P<0．05)，肿瘤抑制率达53 。其细胞内
ADM的含量：板蓝根组酸+ADM 组为1．07士0．07，ADM
组为0．28士0．11，有显著性差异(P
1．5 抑制血管生成基因VEGF的表达肿瘤不仅通过肿瘤
血管从宿主获得丰富的营养，而且还通过癌血管向宿主输出
大量的癌细胞，导致癌不断生长和转移．所以抑制癌血管形
成和生长，切断其生长和转移所依赖的。命脉”成为重要的抗
癌战略。因此，抑制肿瘤血管的形成与生长，可以缓解原发
肿瘤的生长与转移，它将成为抗癌治疗的新靶点，增加肿瘤
治疗的新手段。vEGF的表达与肝癌细胞的增殖、微血管侵
犯和多结节肿瘤等有关，也直接与肝癌的侵袭转移和术后无
瘤生存率有关。中药抗血管生成的研究已成为当前中药研
究的热点，特别是通过抗血管生成治疗肿瘤的研究尤为突
出，但抗肝癌方面的研究相对较少。何芳等[2．]探讨人参皂
甙Rg3联合三氧化二砷对肝癌裸鼠移植瘤模型的治疗作用，
研究发现人参皂苷Rg3通过抑制肿瘤新生血管形成，明显降
低肿瘤内微血管密度(MVD)，人参皂苷Rg3与As203联合
应用能明显抑制裸鼠肝癌移植瘤的生长。
1．6 抑制肝癌转移与复发 肿瘤的侵袭和转移极为复杂
从分子水平可大致分成3个过程。肿瘤细胞通过受体结合与
胞外基质中的FN和层黏连蛋白(LN)相黏附I肿瘤细胞沿着趋化剂的浓度梯度迁移I肿瘤细胞释放各种水解酶类，溶解、
破坏其黏附部位的组织，使肿瘤细胞得以通过缺损游出而向
远处转移[2”。而肝癌的恶性度高表现之一就是转移早，复
发率高。
研究表明，某些天然传统中药或其提取物可抑制肝癌转
移与复发。黄芩甙是从黄芩中提取、分离出来的一种黄酮类
化合物，发现黄芩甙能明显抑制肝癌细胞BEL-7402侵袭力、
黏附力及运动能力[2”。华海清等【2’ 用人肝癌细胞株
SMMC-7721和人脐静脉内皮细胞株ECV304作为研究对
象，结果发现人参皂苷Rg3具有抗人肝癌细胞侵袭和转移的
作用，机制可能与其能够抑制肝癌细胞侵袭活力、调节与肝
癌细胞侵袭与转移密切相关的基因表达和抗肿瘤血管形成
有关。孙婧璃I等[2。 研究显示，蛇毒可抑制SMMC-7721与
SMMC-7721细胞、内皮细胞的黏附，并可防治早期和晚期裸
鼠人肝癌转移模型切除术后的肝内和远处转移复发。杜强
等[2。]探讨了白藜芦醇对肝癌Beb7404细胞增殖、凋亡及侵
袭的影响，发现浓度>25#mol／L的白藜芦醇可抑制肝癌细
胞Beb7404增殖，并诱导凋亡(P
1．7 预防肝癌前病变肝癌是由多种致癌因素经过多阶段
所导致的恶性病变，在癌肿的发生与发展过程中，若施加某
些有效的干预因子，可望阻断肝癌的发生、发展。白锦雯
等哪 收集各实验组动物肝脏分离肝细胞，应用流式细胞术
(FCM)分析青椒碱对癌前病变肝细胞DNA合成和细胞周
期的影响。实验结果表明，治疗组s期细胞数较模型组明显
减少，而Gl期细胞增多。说明青椒碱可阻止癌前病变肝细胞
由Gl期向S期进程。使其DNA合成受到抑制，阻止细胞分
裂，从而对实验性肝癌起到阻断作用。罗明等[a1]采用腹腔
注射苦参碱和氧化苦参碱观察DEN诱发肝癌的大鼠肝脏病
理改变、肝表面癌结节数和血清中ALT、GGT、ALP的变化。
结果发现，苦参碱和氧化苦参碱组大鼠的体重明显高于模型
组，肝表面癌结节数、肝／体重比和血清中ALT、GGT明显低
于模型组(P<0．05)，ALP则升高。说明苦参碱和氧化苦参
碱能延缓DEN诱发大鼠肝癌形成，保护肝细胞免受损伤。
研究表明[3 。绿茶提取物、大黄提取物及黄芪提取物、青
蒿提取物等均对肝癌癌前病变有阻断作用。
1．8 中药介入治疗 中药制剂应用于原发性肝癌TACE治
疗，具有低毒、不良反应少、使用方便、价廉等特点。虽然在
整个治疗过程中仍处于辅助治疗的地位，且应用于动脉灌注
或栓塞的中药制剂尚需与其他化疗或栓塞剂联合应用，但中
药制剂在提高TACE患者的免疫力、改善症状、减轻TACE
的毒副作用、减少肝功能损害、提高生存质量、延长生存期等
方面显示出巨大的优势，并有不可替代的地位。随着药理及
临床研究的深入，将会有更多的中药制剂应用于TACE中，而中药制剂的作用机制、作用环节、作用靶点的研究，以及中
药剂型的改进，会使中药制剂在TACE中的应用更加完善，
更好地发挥中药制剂的疗效，为肝癌患者减轻痛苦。
吕德政等[35]探讨了康莱特注射液辅助治疗对肝癌介入
术后患者生活质量及免疫功能的影响，结果康莱特注射液辅
助治疗能明显提高肝癌介入术后患者的生活质量及免疫功
能。梁宇闯等[36]评价了晚期肝癌行肝动脉插管灌注榄香烯
乳治疗的效果，结果经肝动脉插管灌注榄香烯乳能有效地灭
活肿瘤，并可改善中晚期肝癌患者的肝功能和临床症状，提
高其生活质量l对有动静脉瘘的病例，能不同程度地封堵瘘
口l对无门静脉癌栓及动静脉瘘的病例，同时行榄香烯一碘油
混悬液栓塞。于起涛等[37]研究认为，TACE与华蟾素有协
同治疗中晚期肝癌的作用，不但明显提高治疗效果，改善机
体免疫力，而且明显提高患者的生存质量，是治疗中晚期肝
癌较理想的方法。佟氏等[3。]的研究认为，羟基喜树碱与吡
柔比星(THP)联合用于肝癌TACE的治疗，其近期疗效确
定，不良反应低，安全可靠，但远期疗效尚待进一步观察。陈
氏等c39]研究认为，采用斑蝥酸钠联合常规化疗药介入治疗
中晚期肝癌可明显降低甲胎蛋白，提高疗效，同时减轻化疗
药对骨髓抑制。
2 展望
肝癌的研究一直是肿瘤研究的热点，在肝癌的中医药治
疗及其机制方面更是进行了大量的科学研究，并取得了一定
的成绩。随着分子生物技术的进步。从分子生物学角度利用
现代分子生物学技术研究中医药防治肝癌的机制、筛选抗肿
瘤中药，具有重要的意义。许多研究已经显示，中药单体在
诱导肝癌细胞凋亡、抗肝癌细胞的侵袭及转移、诱导肝癌细
胞分化、抗肿瘤血管生成、抑制癌基因的表达、促进抑癌基因
的表达、逆转肿瘤多药耐药等多个环节抑制肝癌的发生、发
展。但中药治疗肝癌的机制研究仍存在许多不足，如目前的
研究多处于体外细胞培养阶段，而且许多缺乏体内实验及临
床观察，需进一步验证。体内、外实验及血清药理学实验等
是目前抗肝癌中药研究的主要实验方法，如何发挥中药单体
在肿瘤治疗中多靶点的优势，寻找更有效的抗肝癌药物并深
入探讨其分子作用机制将是今后研究的重点内容。
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