IVF周期中药物控制性促排卵与黄体支持

当前位置 : 首页 >> 行业动态 >> 正文阅读
IVF周期中药物控制性促排卵与黄体支持
IVF周期中多应用药物控制性促排卵(COH)以达到多卵泡发育的目的，增加IVF—ET周期的妊娠率。在增加成熟卵泡数的同时，COH使子宫内膜种植窗提前、子宫内膜容受性改变、黄体功能不全，这些对IVF—ET周期的妊娠率都有着负面的影响。如何将负面影响降至最低、增加子宫内膜的容受性、改善黄体功能是提高胚胎种植率的关键，本文将就此问题进行讨论。 1 COH导致子宫内膜种植窗提前子宫内膜允许胚胎着床的短暂时期称之为“种植窗”。 1982年LENTON等研究HCG的分泌模式发现种植窗在自然周期第19—24天，持续6 d。1992年BERGH等提出自然周期的种植窗在周期第20～24天，开放4 d。2000年 APLIN等研究表明IVF周期种植窗在排卵后第5．5～9．5 天，持续4 d。比较公认的种植窗标志为胞饮突、整联蛋白 (integrin)和白血病抑制因子(LIF)。胞饮突为子宫内膜上皮细胞质膜顶端的突起，内含细胞器、囊泡及糖原颗粒，出现在排卵后第6～9天，存在时间非常短暂，约于48 h后消退，与胚胎着床的窗口期相吻合。胞饮突缺乏的患者胚胎植入反复失败，胞饮突越丰富的患者妊娠率越高。国外学者应用扫描电镜观察COH周期子宫内膜胞饮突的出现时间，比自然周期提前24—36 h，表明种植窗提前。整联蛋白和 LIF在子宫内膜的表达具有月经周期依赖型，在分泌中期子宫内膜表达最多，与胚胎种植的时间同步。不孕症妇女子宫内膜两者的表达下降，种植窗期LIF的低表达可以引起不明原因不孕或胚胎种植失败。动物实验表明缺乏L1F基因表达的雌鼠胚胎种植失败，而它的胚胎可以在其他受者体内种植。研究发现COH周期较自然周期整联蛋白和LIF表达减少，且卵巢高反应者LIF表达较中等反应者减少，这表明 C0H周期可能不利于胚胎种植。 2 COH导致子宫内膜容受性的改变 1950年Noyes提出通过子宫内膜活检来判断子宫内膜发育时间的形态学标准，被广为沿用。多数的研究认为 COH周期子宫内膜提前成熟，内膜基质细胞较腺细胞成熟更早，两者不同步，螺旋动脉提前发育也是共同表现。这种内膜形态学上的改变是由于COH过高的激素水平引起的，并一直影响到黄体期，而与黄体中期的孕酮水平无关，用孕酮进行黄体支持不能改变这种内膜的提前成熟 ’ 。自然周期中雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)在围排卵期及黄体早期表达最多，到黄体中期下降。OSMAN等研究发现 COH周期ER、PR比自然周期提前下调2 d，表明子宫内膜提前成熟。子宫内膜的提前成熟导致与胚胎发育不同步，从而影响胚胎种植。同源框包含转录因子HOXA10是调控胚胎期子宫的发育及成人月经周期子宫内膜发育的基因，HOXA10的表达对维持子宫内膜的容受性是必需的。动物实验表明敲除小鼠的HOXA10基因会导致胚胎种植失败。子宫内膜异位症、P— COS、输卵管积水可引起子宫内膜HOXA10表达缺陷。在 COH周期中应用GnRH拮抗剂(GnRHant)可减少子宫内膜基质细胞HOXA10的表达，影响子宫内膜的容受性，这或许能够解释桔抗剂方案较GnRHa长方案妊娠率相对较低的原因。GnRHant可能直接或间接影响子宫内膜的容受性，但对卵子质量、受精及胚胎质量没有明显的影响。体外实验结果表明GnRHant不是直接作用于子宫内膜，而可能是通过激素水平的改变来影响内膜的容受性。 3 COH影响黄体功能促排卵过程中GnRHa和GnRHant的应用，抑制了内源性LH的分泌；取卵过程抽吸掉卵泡的颗粒细胞，减少了颗粒黄体细胞的数量，这两者都导致黄体功能的不足。黄体支持是目前IVF中心的常规程序。虽然黄体支持不能够改变子宫内膜种植窗的提前及内膜的提前成熟，但是它可以改善黄体功能，增加种植率。具体的方法尚不统一，也是颇有争议的热点问题。 4 黄体支持的讨论热点 4．1 黄体支持的开始时间有研究表明在取卵前给予孕激素会降低IVF周期临床妊娠率¨ 。SILVERBERG等 12j认为HCG 日孕酮>0．9 ng／mL，会降低妊娠率，引起内膜提前向分泌期转化，取卵前孕酮水平过高对胚胎种植是有不利影响的。MOCHTAR等认为黄体支持开始于HCG日后、取卵日、移植日对持续妊娠率无显著影响。但黄体支持延迟至移植后3 d开始会影响长方案的临床妊娠率。 4．2 黄体支持持续时间一项国外的多中心的研究调查了 21个IVF中心，结果仅8个中心是在血B—HCG阳性后停用黄体支持，其余13个中心在妊娠6～11周停药 J。这样做的依据主要是胎盘在孕8～l0周分泌HCG达到高峰，可以完成黄体胎盘转换维持胎儿生长。有研究显示最早可以在7 d龄的胚胎检测到HCG，在血清HCG阳性后7 d滋养细胞已经分泌大量的孕酮。很多的临床研究证实移植后最初2周用孕酮支持黄体是有益的 ”]。KIRSTEN等¨引认为孕酮支持超过2周是没有理论依据的，在外源性HCG清除至内源性HCG产量增加这段时间给予孕酮支持黄体是有必要的。随着滋养细胞HCG的合成与分泌，黄体就可以分泌足够的孕酮，孕酮支持超过2周并不增加分娩率。DALE 等“ 则认为可以根据患者血清孕酮水平选择性的缩短黄体支持时间，对于取卵后14 d孕酮≥6O ng／mL者，减量后1周复测，若孕酮>／30 ng／mL者可停药，其他孕酮较低者则持续用至孕12周，结果分娩率差异无显著性。以上从理论和实践上说明黄体支持的时间是可以缩短的。 4．3 黄体支持药物目前应用于临床的黄体支持药物包括：孕激素、雌激素、HCG及GnRHa。 4．3．1 孕激素孕激素可以有3种途径给药：口服、阴道给药和肌肉注射。口服经肝脏首过效应，生物利用度下降，血清浓度6 h内降至基础水平，不良反应为疲劳、头痛、尿频。阴道给药可以维持血清浓度达48 h，首过器官为子宫，局部浓度增加，不良反应为阴道瘙痒、白带增加、性交痛。阴道用的孕酮包括栓剂、胶囊、凝胶，3种剂型作用相同。肌肉注射可以达到更高的浓度和更长的作用时间，不良反应为注射部位过敏反应、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、嗜酸细胞性肺炎。临床结果比较研究发现：妊娠率口服<阴道给药≤肌肉注射。具体的用药剂量尚未统一。 4．3．2 雌激素是否添加雌激素也是有关黄体支持的讨论焦点。自然周期的黄体主要分泌孕激素，也分泌雌激素。黄体细胞上有雌、孕激素受体(ER、PR)，在黄体的微血管上也有ERI3的表达，提示其有可能直接对雌激素有反应，雌激素有可能对黄体的血管形成有作用。研究也发现IVF周期妊娠者移植后第7天和第l4天的E 较未妊娠者高，认为可以把黄体期雌激素作为预测妊娠的指标。JACOB等 ] 研究发现长方案应用E+P黄体支持者较单用P者种植率和妊娠率高。KRZYSZTOF等比较了E 剂量0、2、6 mg／d 黄体支持对IVF的影响，结果添加雌激素者较未添加者种植率和妊娠率明显提高，6 mg／d组有最好的临床结果。雌激素的给药途径包括口服、经阴道和经皮。EMAN等比较了单用P、P+E2 6 mg／d口服、P+E2 6 mg／d阴道给药进行黄体支持的结果，P+阴道用E，组妊娠率最高，单用P组ET后 7、1O、13 d的E，水平较低，在ET后7、10 d E，有明显的下降，而口服和阴道给药两组E，水平接近。 4．3．3 HCG HCG可以延长黄体寿命，促进黄体产生雌、孕激素。多个研究表明HCG用于黄体支持比单用孕酮的E：、 P水平更高，妊娠率更高或更接近。但是HCG进行黄体支持发生卵巢过度刺激综合征(OHSS)的风险是孕酮的2 倍，流产、多胎妊娠率两者接近，因此HCG仅用于F，水平较低的卵巢低反应患者。HCG+P与单用P的临床结果接近或略高[30-31]。MOHAMAD等比较了P、E+P、P+ HCG 3种黄体支持的结果，结果显示E+P组的临床妊娠率最高，黄体中期的E，水平最高。在多个物种的种植前及围种植期胚胎、输卵管、子宫内膜检测到GnRH受体，在早孕期细胞滋养层和合体滋养层都产生GnRH，表达GnRH受体。怀孕女性黄体中期子宫内膜 GnRH mRNA表达明显增加。GnRH是也围种植期胚胎及胎盘CG合成与分泌的重要调控因子。FUJII等将GnRHa 持续用至取卵后14 d，结果与正常长方案比较妊娠率、种植率均较高。JAN等在ICSI后6 d单次注射GnRHa 0．1 mg，相比安慰剂对照妊娠率、种植率显著提高。 5 结语黄体支持作为IVF必不可少的步骤，应该根据患者的促排卵方案、E：水平、卵泡数、年龄等因素综合评估，制定个体化的方案．尽量减少不必要的药物干预，在确保妊娠率、分娩率的前提下缩短时间，减少药物种类及剂量，做到更安全、有效是我们的目标。