| 顺铂是第一代铂族金属抗癌药物，它抗癌谱 广，疗效确切，深受广大医务工作者和患者欢 迎¨ 。中国药典收录的JUlj~ 剂型为粉剂，但顺铂的 溶解度小，限制了它的使用。近年来随着顺铂注 射液、顺铂冻干剂等新剂型的问世，解决了顺铂 难溶的问题，方便了临床用药，有逐渐取代粉剂 的趋势 J。随之而来的是尽快改进和完善与其相 适应的分析方法。中国药典收录的顺铂测定的灼 烧残渣检查法，显然不适合顺铂注射液、顺铂冻 干剂的分析，高效液相色谱已成为测定顺铂新剂 型的首选方法b 。但高效液相色谱法需要高纯度 的顺铂作对照品，而我国目前尚无该品的生产厂 家，所需对照品都依赖进口，价格昂贵。随着该分 析方法的推广，制备国产的顺铂对照品势在必行。 传统的JJIj~ 纯化是重结晶 。此法虽可除去水溶 性较好的K[Pt(NH )Cl ]，却难以分离水溶性较顺 铂差的trans_[Pt(NH ) C12]。因此，用传统的纯化 工艺很难得到高纯度的顺铂，甚至会在反复的高 温溶解中产生新的杂质[Pt(NH3 4][PtC14] 。本 文利用18一冠醚一6在二甲基甲酰胺(DMF)中与反铂 形成不溶的聚合物而与顺铂生成可溶性加合物 的特点，建立了新的顺铂对照品制备方法。该方 法国内外未见报道，可确保经一次纯化就能获得纯度>99．5％的高纯顺铂，能满足高效液相色谱 对照品的要求。同时还基于该方法起草了顺铂对 照品质量标准，并通过云南省药品检定所的复核 [云药检新字(20o1)第001号]。
1 实验部分
1．1 试剂
顺铂原料药，(符合中 国药典2000版的质量标准)；18 冠醚 6(纯度 99．0％，美国Aldrich Chem公司)；二甲基甲酰胺， 天津市化学试剂厂(AR)；高纯顺铂(99．7％，比利 时Across Organics公司)；医用活性炭；其他试剂均 为分析纯。
1．2 制备方法
取顺铂原料药3000 mg，溶于100 mL DMF中， 再加入1320 mg 18一冠醚一6搅拌，即有极微量的淡 黄色沉淀析出，此时加入100 mg活性炭捕集捉沉 淀，用 玻砂漏斗过滤除去，滤液加500 mL9 g／L NaC1溶液反析顺铂，过滤收集沉淀，依次用50 mL 去离子水、乙醇、乙醚洗涤两次。于110℃干燥箱 内烘至恒量，称量，得亮黄色结晶粉末2150 rng， 产率71％ ，纯化品密封，避光保存。
1．3 纯度测定
测定方法依照美国药典25版顺铂项下的高效液相色谱法进行，并以比利时Across organics公司 的高纯顺铂为对照标准。有关物质 K[Pt(NH3)CI3]、trans_[Pt(NH3)：Cl2]的检查则依 照中国药典1990版顺铂项下的薄层色谱法检查纯 化样品的相关物质的条目进行。在该薄层色谱条 件下，K[Pt(NH )C13]、trans_[Pt(NH3)：CI2]的检出 限均为0．1 mg，它们的R 值分别为0．81和0．92， 而顺铂的Rf值为0．62l6 ]，再根据薄层色谱的点 样量及斑点的位置计算出有关物质的量。
2 结果与讨论
顺铂原料的主要杂质为K[Pt(NH )Cl3]、 t础s一[Pt(NH3)，CI2]和水份。美国药典25版规定，在原料药中， trans一[Pt(NH3)2CI2≤ 2．0％ ， K[Pt(NH3)Ck]≤1．0％。我国药典2005版规定， trans-[Pt(NH3)2C12≤ 1．0％ ，K l Pt(NH3)Cl3 J≤ 1．0％。本文以顺铂原料药为起始原料，利用在 DMF中18一冠醚一6与trans一[Pt(NH3)：cl2]形成不溶 性聚合物(溶解度≤0．002 mg／mL)而与顺铂生成可 溶性加合物的特点分离杂质trans_[Pt(NH )：CI2]， 然后根据K[Pt(NH3)C13]溶于水而顺铂难溶的差异 通过加入9 g／L NaC1溶液化学反析出顺铂而分离 杂质K[Pt(NH3)CI3]，有效提纯顺铂。涉及的化学 反应式如下：
trans一[Pt(NH3)2Cl2]+DMF+18一crown— {trans一[Pt(NH3)2Cl2]·18一crown一6}
cis-[Pt(NH3)2C12]+DMF+18-crown一6一{cis一[Pt(NH3)2C12]’18一crown一61‘DMF is一[Pt(NH3)2C12
已用该方法共制备了三批顺铂对照品，产率 分别为72％ 、74％ ，71％ ；纯度分别为99．7％ 、 99．8％、99．6％ ；有关杂质K[Pt(NH3)Cl3]、trans一 [Pt(NH3 2cl2]均不超过0．1％，达到作为对照品的 要求，可用于高效液相色谱的分析。 |
